Sinteza controlată stereo și regio a moleculelor policiclice bioactive pe bază de compuși carbonilici din seria oxindol, naftochinonă și androsteron

Program

Proiecte de cercetare postdoctorală

Prioritate strategică

V. Competitivitate economică și tehnologii inovative

Cifru
23.00208.5007.04/PD I
Perioada de realizare
2023-2024
Instituții

Institutul de Chimie

Laboratoare/Centre

Laboratorul Sinteză Organică / Centrul Chimie Organică Aplicată

Conducător

Dr. Natalia Susman

Executori:

Dr. Natalia Sucman

Rezumat

Proiectul este dedicat obţinerii compuşilor cu proprietăţi biologice în stare enantiomeric pură care asigură o activitate mai mare şi mai puţine efecte adverse în comparaţie cu amestecul racemic sau diasteriomeric. Compuşii vizaţi vor avea structură policiclică, vor fi obţinuţi pe baza modificării substanțelor carbonilici și vor putea fi utilizați în farmacie și agricultură.

Proiectul va fi realizat în 4 etape principale şi va include sinteza şi caracterizarea compuşilor pe baza oxindolului, compuşilor pe baza 2-hidroxijuglonei, compuşilor pe baza steroizilor și formarea și redactarea tezei de doctor. În cadrul proiectului, în colaborare cu Institutul de Cercetări Medicale Rega, (Leuven, Belgia), Universitatea Aristotilian (Tessaloniki, Grecia), Universitatea de Medicina și Farmacia Testimițeanu (Moldova), Universitatea de Stat din Comrat (Moldova) vor fi efectuate testările biologice ale compuşilor obţinuţi. Proiectul va fi axat pe identificarea de candidați noi și mai eficienți ca alternative medicamentelor. Pentru atingerea acestui obiectiv se vor aplica două strategii sintetice. În primul rând, va fi creată o bibliotecă de analogi de substanțe similare produselor naturale și sintetice cunoscute. Isatina, naftochinona și steroizii vor fi folosiți ca elemente de bază pentru a introduce diversitatea moleculară. În al doilea rând, o nouă bibliotecă de derivați mimetici va fi obținută prin introducerea unei noi clase de nuclee pentru a obține compuși policiclici. Ambele strategii vor folosi abordări sintetice avansate pentru a genera noi topologii chimice bioactive care să îndeplinească beneficii economice și sociale.

În etapa finală a proiectului anunțat vor fi optimizate condițiile pentru obținerea celor mai promițători compuși și vor fi elaborate reglementări de laborator pentru extinderea producției.

Rezultate, activități

Rezumatul activității și a rezultatelor obținute în proiect în anul 2023

Proiectul este dedicat obţinerii compuşilor cu proprietăţi biologice în stare enantiomeric pură care asigură o bioactivitate mai mare şi mai puţine efecte adverse în comparaţie cu amestecul racemic sau diasteriomeric. Compuşii sintetizaţi au structură policiclică și au fost obţinuţi pe baza modificării substanțelor carbonilici. În anul 2023 au fost realizate două etape planificate, care au inclus sinteza şi caracterizarea compuşilor pe baza oxindolului și compuşilor pe baza 2-hidroxijuglonei. Etapele anului 2023 au fost axate pe identificarea de candidați noi și mai eficienți ca alternative medicamentelor. Pentru atingerea acestui obiectiv s-au aplicat două strategii sintetice. În primul rând, a fost creată o bibliotecă de analogi de substanțe similare produselor naturale și sintetice cunoscute. Isatina și naftochinona au fost folosite ca elemente de bază pentru a introduce diversitatea moleculară. În al doilea rând, o serie de derivați noi au fost sintetizați prin introducerea nucleilor noi pentru a obține compuși policiclici. Pentru realizarea ambelelor strategii au fost folosite abordări sintetice avansate. În colaborare cu Institutul de Cercetări Medicale Rega, (Leuven, Belgia), Universitatea Aristotilian (Tessaloniki, Grecia), Universitatea Ion Cuză (Iași, România), Universitatea de Medicina și Farmacia Testimițeanu (Moldova) au fost efectuate testările biologice ale compuşilor obţinuţi.

Raport științific pentru anul 2023

Rezumatul activității și a rezultatelor obținute în proiect în anul 2024

Proiectul propus în anul 2024 are ca obiectiv principal dezvoltarea unor metode stereo- și regioselective de sinteză a compușilor policiclici pe baza substanțelor carbonilice, anume steroizii, elucidarea mecanismelor de reacție și optimizarea condițiilor de obținere a acestor compuși. Totodată, proiectul își propune sinteza dirijată a unor substanțe noi cu potențial biologic ridicat, relevante pentru domeniile farmaceutic și biomedical. 

Obiectivele principale ale etapei 2024 includ: 1.Elaborarea unei noi concepții în sinteza organică fină, bazată pe utilizarea substanțelor carbonilice pentru construirea moleculelor chirale utilizate în industria farmaceutică și agricolă. 2.Obținerea cunoștințelor fundamentale despre influența factorilor structurali, sterici și electronici asupra proceselor de formare chemo-, regio- și stereoselective a legăturilor C-C, C-N și C-O în moleculele compușilor oxindolici, naftohinonici și steroizi. 3.Determinarea bioactivității compușilor sintetizați prin testări virtuale și in vitro. 4.Determinarea structurii și stereochimiei compușilor noi prin utilizarea metodelor spectrale moderne și a difracției cu raze X.

În cadrul proiectului în anul 2024 au fost realizate progrese importante. Au fost sintetizate și caracterizate 23 substanțe noi, incluzând compuși cu inele triazolice și imidazolice. S-au utilizat metode spectrale moderne pentru caracterizarea completă, iar structura și stereochimia acestora au fost confirmate prin difracție cu raze X. În plus, au fost optimizate condițiile de sinteză pentru molecule hibride ale steroizilor cuplate cu inele 1,2,3-triazolice. Toți compușii sintetizați au fost trimiși pentru testări biologice complexe în colaborare cu institute internaționale. La Institutul Rega (Belgia), aceștia au fost evaluați pentru citotoxicitate împotriva a opt linii de celule tumorale, incluzând adenocarcinom pancreatic, glioblastom, carcinom pulmonar și leucemii. În colaborare cu Institutul de Chimie Bioorganică din Belarus, au fost efectuate testări asupra cancerului de prostată. Au fost determinate compuși, care s-au remarcat prin activitatea lor ridicată împotriva tuturor liniilor celulare testate, confirmând potențialul lor ca agent anticancerigen promițător.

Rezultatele obținute au un impact științific semnificativ, contribuind la extinderea bibliotecii de compuși steroizi cu fragmente azolice, recunoscuți pentru activitatea lor anticancerigenă. Studiile efectuate oferă o bază solidă pentru cercetări viitoare în domeniul chimiei organice și medicinale. A fost dezvoltată o metodologie detaliată pentru obținerea derivaților steroizi și triazolici, care poate fi aplicată în sinteza unor agenți terapeutici cu activitate selectivă sporită.

Proiectul are un impact social/economic, contribuind la identificarea unor soluții terapeutice mai eficiente și mai puțin toxice, îmbunătățind perspectivele pentru tratamentele cancerului – o problemă globală cu un impact major asupra sănătății publice și economiilor naționale. Sinteza compușilor cu eficiență ridicată și costuri reduse deschide oportunități pentru dezvoltarea unor medicamente accesibile și pentru atragerea de investiții în sectorul farmaceutic.

În această etapă, rezultatele proiectului au fost prezentate sub formă de postere și comunicări orale la conferințe internaționale și naționale. Totodată, au fost publicate articole științifice în reviste internaționale cu factor de impact ridicat (Q2) și în culegeri ale conferințelor naționale cu participare internațională.

Raport științific pentru anul 2024

Publicații

Monografie

  1. SUCMAN, N., MACAEV, F. Steroizi anabolizanți. Chişinău: Editura USM, 2024, 200 p. ISBN 978-9975-62-710-8. https://ichem.md/sites/default/files/2025-01/Steroizi%20anabolzanti%20Macaev%20Sucman.pdf


Capitol în monografie

  1. SUCMAN, Natalia, MAKAEV, Fliur. Photosensitive nanopesticides for environmentally friendly and sustainable agriculture. In: Environmental and Technological Aspects of Redox Processes.  Pennsylvania, SUA: 2023, pp. 188-211. ISBN 979-836930514-0, 979-836930512-6. DOI: 10.4018/979-8-3693-0512-6.ch011


Articole în reviste internaționale

  1. SUCMAN, N., STINGACI, E., LUPASCU, L., SMETANSCAIA, A., VALICA, V., UNCU, L., SHOVA, S., PETROU, A., GLAMOČLIJA, F., SOKOVIĆ,M., GERONIKAKI, A., MACAEV, F. New 1H-1,2,4-Triazolyl Derivatives as Antimicrobial Agents. In: Chem. Biodiversity, 2024, e202400316. https://doi.org/10.1002/cbdv.202400316 https://www.scimagojr.com/journalsearch.php?q=130069&tip=sid&clean=0.  (IF: 2,9)
  2. SUCMAN, N.S., BILAN, D.YA., COJOCARI, S.V., POGREBNOI, V.S., STÎNGACI, E.P., KHRIPACH, V.A., ZHABINSKII, V.N., TSYBRUK, T.V., GRABOVEC, I.P., PANIBRAT, O.V., PERSOONS, L., SCHOLS, D., FROEYEN, M., SHOVA, S., DE JONGHE, S., MACAEV, F.Z. Steroidal 21-imidazolium salt derivatives: Synthesis and anticancer activity. In: Steroids, 210, 2024, 109475, ISSN 0039-128X. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2024.109475 https://www.scimagojr.com/journalsearch.php?q=14805&tip=sid&clean=0.  (IF: 2,1)
     

Articole în lucrările conferințelor științifice 

  1. ЗВЯГИНЦЕВА, М., СУКМАН, Н., МАКАЕВ, Ф. Получение производных класса пиразола гетероциклизации 1,2,4-триазолилэтанонов. În: Integrare prin cercetare și inovare: conferința științifică națională cu participare internațională. Ştiinţe ale naturii și exacte, Chișinău, Republica Moldova, 7-8 noiembrie, 2024, pp. 674-682. https://ichem.md/sites/default/files/2025-01/Conf_USM%207-8%20noiembrie%202024.pdf 


Rezumate

  1. GORINCIOI, E., POGREBNOI, V., SUCMAN, N., MACAEV, F. 6-(2,4-Dichlorobenzoyl)-7-(2,4-dichlorophenyl)indolo[3,4-jk]phenanthridin-5(4H)-one as a specific DNA binder recognizing two different G-quadruplex topologies. In: International symposium on non-canonical nucleic acids ANNA-2024, 24-26 October 2024, Portoroz, Slovenia. Book of abstracts, p. 52. https://www.slonmr.si/anna_2024/ANNA2024BookOfAbstracts.pdf. https://www.way2drug.com/dr/BCADD2024/content/eposter/ysceposter/posters/Chiobanu_N.pdf
  2. SUCMAN, N. Analysis of the addition of 2-hydroxyjuglone and hydroxycitronellal by NMR În: Central European NMR Symposium & Bruker Users Meeting, 18 – 19 September 2024, University of Rijeka, Rijeka, Croatia, p. 55. https://ceum2024.hkd.hr/CEUM2024_Book_of_Abstracts.pdf
  3. SUCMAN, N., POGREBNOI, V., BILAN, D., COJOCARI, S., MACAEV F. Juglone and butylamine reaction products: isolation and structural characterization. În: Central European NMR Symposium & Bruker Users Meeting, 18 – 19 September 2024, University of Rijeka, Rijeka, Croatia, p. 56. https://ceum2024.hkd.hr/CEUM2024_Book_of_Abstracts.pdf
  4. STINGACI, E.P., PETUHOV, O., SUCMAN, N.S., ȘTEFANEȚ, T., VALICA, V., MACAEV, F.Z. Thermogravimetric analysis of isatin β-ethyleneketals: implications for psychotropic drug development În: 10th International Conference on Materials Science and Condensed Matter Physics (MSCMP), 1-4 October 2024, Chisinau, Moldova. Book of abstracts, ISBN 978-9975-62-763-4, p. 128. https://mscmp.usm.md/wp-content/uploads/2024/10/MSCMP2024_Book_Abstracts.pdf
  5. GORINCIOI, E., POGREBNOI, V., IUNAC, D., BALAN, G., ROTARU, A., SUCMAN, N., MACAEV, F.  Antimicrobial, antiproliferative and DNA-interacting properties of 6-(2,4-dichlorobenzoyl)-7-(2,4-dichlorophenyl)indolo[3,4-jk]phenanthridin-5(4H)-one. În: 10th International Conference on Materials Science and Condensed Matter Physics (MSCMP), 1-4 October 2024, Chisinau, Republic of Moldova. Book of abstracts, ISBN 978-9975-62-763-4, p. 107. https://mscmp.usm.md/wp-content/uploads/2024/10/MSCMP2024_Book_Abstracts.pdf
  6. GORINCIOI, E., SUCMAN, N., POGREBNOI, V., MACAEV, F. 6-(2,4-Dichlorobenzoyl)-7-(2,4-dichlorophenyl)indolo[3,4-jk]phenanthridin-5(4H)-one presents anticancer and targeting the non-canonical dna structures effects. În: Al X-lea congres al farmaciștilor din Republica Moldova cu participare internațională, 22 noiembrie 2024, pp. 75-76. https://drive.google.com/file/d/1QVHD460TGa9zZSH1Q_gu581f6v0mHWZE/view
  7. SUCMAN, N., STÎNGACI, E., BILAN, D., MACAEV, F. Sinteza steroizilor noi cu fragment azolic pentru dezvoltarea medicamentelor împotriva cancerului.  În: Al X-lea congres al farmaciștilor din Republica Moldova cu participare internațională, 22 noiembrie 2024, Chișinău, Republica Moldova, pp. 72-73. https://drive.google.com/file/d/1QVHD460TGa9zZSH1Q_gu581f6v0mHWZE/view
  8. SUCMAN, N., MACAEV, F. Sinteza și evaluarea derivaților de naftochinonă pentru aplicații anticancerigene. În: Al X-lea congres al farmaciștilor din Republica Moldova cu participare internațională, 22 noiembrie 2024, Chișinău, Republica Moldova, pp. 66-67. https://drive.google.com/file/d/1QVHD460TGa9zZSH1Q_gu581f6v0mHWZE/view
  9. DUCA, G., SUCMAN, N., MACAEV, F. Synthesis of spirooxindoles and study of their antiviral activity. In: Proceedings Of International Congress “By Promoting Excellence We Prepare The Future” - Selection Of Abstracts. 2 - 5 March 2023 Iaşi, România, p. 370. https://ijmd.ro/2023/proceedings-of-international-congress-by-promoting-excellence-we-prepare-the-future-selection-of-abstracts-2-5-march-2023/
  10. COJOCARI, S., BILAN, D., SUCMAN, N., STĂNGACI, E., MACAEV, F.. Transforming the five-membered ring d in a pregnenolone derivative into a six-membered ring through skeletal rearrangement. In: New frontiers in natural product chemistry, 12-13 octombrie 2023, Chișinău, Republica Moldova, p. 29. DOI: 10.19261/nfnpc.2023.ab22
  11. BILAN, D., COJOCARI, S., POGREBNOI, V., SUCMAN, N., MACAEV, F. The opening of dehydropregnenolone epoxide leading to the non-saturated skeletal rearrangement product. In: New frontiers in natural product chemistry, 12-13 octombrie 2023, Chișinău, Republica Moldova, p. 30. DOI: 10.19261/nfnpc.2023.ab23
  12. SUCMAN, N. Nucleophilic addition of pyridine amines to the double bond of in situ generated morita-baylis-hillman adducts from indole-2,3-dione. In: New frontiers in natural product chemistry, 12-13 octombrie 2023, Chișinău, Republica Moldova. p. 26. DOI: 10.19261/nfnpc.2023.ab19
  13. SUCMAN, N. Diastereoselective synthesis of a novel cyclic derivative based on 2,3-indolinedione. In: New frontiers in natural product chemistry, 12-13 octombrie 2023, Chișinău, Republica Moldova. p. 25. DOI: 10.19261/nfnpc.2023.ab18
  14. POGREBNOI, V., SUCMAN, N., MACAEV, F. The amides of dehydroabietic acid in synthesys of spiropyranes with the participation of carbonyl compounds.  In: New frontiers in natural product chemistry, 12-13 octombrie 2023, Chișinău, Republica Moldova. p. 23. DOI: 10.19261/nfnpc.2023.ab16
  15. POGREBNOI, V., SUCMAN, N., MAKAEV, F. The spirocyclopropane with fragments of dehydroabietic acid and aminooxindole. In: New frontiers in natural product chemistry, 12-13 octombrie 2023, Chișinău, Republica Moldova. p. 22. DOI: 10.19261/nfnpc.2023.ab15
  16. SUCMAN, N., COJOCARI, S., BILAN, D., MACAEV, F. Applying NMR for the detection of unusual reaction products of steroids. În: “BOOK OF ABSTRACTS”, Central European NMR Symposium & Bruker Users Meeting, 13-15 September 2023, Praga, Cehia,  P.32
  17. SUCMAN, N., COJOCARI, S., BILAN, D., POGREBNOI, V., MACAEV, F. Applying NMR for ascertaining the product's structure of unexpected dehydropregnenolone moiety skeletal rearrangement. În: “BOOK OF ABSTRACTS”, Central European NMR Symposium & Bruker Users Meeting, 13-15 September 2023, Praga, Cehia, P.32
  18. SUCMAN, N., CALINICENCO, S., MACAEV, F. Using NMR analysis to identify unconventional adducts of indole-2,3-dione. În: “BOOK OF ABSTRACTS”, Central European NMR Symposium & Bruker Users Meeting, 13-15 September 2023, Praga, Cehia,  p. 31.


Brevet de invenție

  1. MACAEV, F., KHRIPACH ,Vladimir, STÂNGACI, Eugenia, ZHABINSKII, Vladimir, SUCMAN, Natalia, HRABAVETS, Iryna, BILAN, Dmitrii, TSYBRUK, Tatsiana, COJOCARI, Sergiu. Clorură de 3-(2-((3S,10R,13S)-3-hidroxi-10,13-dimetil-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1-vinil-1H-imidazol-3-iu cu activitate antitumorală împotriva cancerului de prostate. Brvet de invenție MD 4894 B1 din 2024.05.31. https://www.db.agepi.md/Inventions/details/a%202023%200010/LinkTitluAcc